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Inhibitor
免疫檢查點(diǎn)抑制劑
免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）已經(jīng)改變了局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者的治療方法，并已成為與手術(shù)、化療和放療相當(dāng)?shù)陌┌Y治療的基石。
ICIs療法的目標(biāo)是免疫檢查點(diǎn)——腫瘤利用這些分子來抑制免疫反應(yīng)。通過阻斷這些檢查點(diǎn)，ICIs恢復(fù)腫瘤微環(huán)境（TME）內(nèi)的免疫活性，釋放出更強(qiáng)大的抗腫瘤反應(yīng)。
在這些檢查點(diǎn)中，PD-1和PD-L1 （T細(xì)胞上的受體及其配體分別在腫瘤和免疫細(xì)胞上表達(dá)）和CTLA-4（抑制T細(xì)胞活化的免疫調(diào)節(jié)受體）已成為關(guān)鍵的治療靶點(diǎn)。
目前，6種靶向這些分子的ICIs（如pembrolizumab和nivolumab）已被fda批準(zhǔn)作為惡性腫瘤的一線和二線治療，包括非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、黑色素瘤和腎細(xì)胞癌。
盡管取得了這些進(jìn)展，但反應(yīng)率仍然有限；例如，在非小細(xì)胞肺癌中，大約48-58%的患者對ICI聯(lián)合化療有反應(yīng)，而27-46%的患者對ICI單藥治療有反應(yīng)。這突出了一個巨大的差距，因?yàn)樵S多患者沒有從ICI中獲得顯著的臨床益處。療效通常受到原發(fā)耐藥性（患者最初沒有反應(yīng)）和適應(yīng)性耐藥性（隨著時間的推移而發(fā)展）的限制。
TME因子，如細(xì)胞因子、免疫抑制細(xì)胞和檢查點(diǎn)蛋白表達(dá)，驅(qū)動耐藥機(jī)制，影響反應(yīng)變異性，并導(dǎo)致免疫相關(guān)不良事件，其中一些可能是嚴(yán)重的[1]。這些現(xiàn)狀表明對預(yù)測性生物標(biāo)志物的迫切需求，以更好地識別應(yīng)答者，優(yōu)化患者選擇，并將風(fēng)險降至最低。
目前的臨床實(shí)踐依賴于基于腫瘤組織的生物標(biāo)志物，如PD-L1表達(dá)、腫瘤突變負(fù)荷(TMB；腫瘤DNA中增加新抗原呈遞的突變數(shù)量)、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI；反映DNA修復(fù)缺陷)，以及免疫相關(guān)基因表達(dá)譜。然而，這些生物標(biāo)志物有明顯的局限性。
腫瘤組織檢查存在侵入性、術(shù)后風(fēng)險、報告及時性差等弊端。此外，單一活檢往往不能捕捉到TME的空間異質(zhì)性和動態(tài)免疫相互作用，只能提供腫瘤免疫景觀的有限快照[4]。
基于血液的生物標(biāo)志物檢測，無創(chuàng)且易于使用，可以實(shí)時監(jiān)測全身免疫反應(yīng)，使其適合于ICI治療期間的連續(xù)評估。ICIs的有效性在很大程度上取決于促進(jìn)免疫激活或產(chǎn)生阻礙療效的TME細(xì)胞因子。
例如：
IL-6水平升高與ICI耐藥性有關(guān)，因?yàn)镮L-6增強(qiáng)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞活性并抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞功能；
TGF-β通過抑制效應(yīng)T細(xì)胞的增殖和激活來參與免疫抑制；
IFN-γ與有利的反應(yīng)有關(guān)，反映了更積極的抗腫瘤免疫反應(yīng)；
TNF-α也參與調(diào)節(jié)ICI的療效，研究表明TNF-α可以上調(diào)腫瘤細(xì)胞上PD-L1的表達(dá)，可能導(dǎo)致適應(yīng)性抵抗[2]。
ICIs如何通過靶向免疫檢查點(diǎn)來恢復(fù)T細(xì)胞活性，細(xì)胞因子分析能夠評估治療反應(yīng)和耐藥機(jī)制
Cytokine Array
免疫檢測抗體芯片
為了捕捉免疫相互作用的復(fù)雜性，通過多路抗體陣列技術(shù)的多分析物分析可以同時檢測多種細(xì)胞因子和免疫標(biāo)記，包括那些低豐度的，具有高靈敏度和特異性。抗體陣列適用于各種樣品類型，如血漿、腫瘤裂解物和TME特異性液體，這使得它們在定制ICI治療、優(yōu)化患者選擇和推進(jìn)免疫腫瘤學(xué)精準(zhǔn)醫(yī)療方面具有重要價值[4,5]。
最近的研究使用血液中的多重蛋白檢測已經(jīng)確定了預(yù)測患者對ICI治療反應(yīng)的免疫特征。通過分析多種免疫相關(guān)蛋白，這些研究揭示了區(qū)分應(yīng)答者和非應(yīng)答者的特定蛋白質(zhì)特征，強(qiáng)調(diào)了抗體陣列在精確腫瘤學(xué)中的價值。
1
雜志名稱：J Immunother Cancer
影響因子：10.3/Q1
文獻(xiàn)題目：Longitudinal plasma proteomic profiling of patients with non-small cell lung cancer undergoing immune checkpoint blockade
作者單位：以色列理工學(xué)院
本實(shí)驗(yàn)所用產(chǎn)品：AAH-BLG-1000(同時檢測人類樣本中1000個蛋白質(zhì)表達(dá)趨勢）
實(shí)驗(yàn)樣品：血漿
研究簡介：在一項(xiàng)針對接受ICI治療的非小細(xì)胞肺癌患者的綜合蛋白質(zhì)組學(xué)研究中，Harel等人使用抗體陣列分析了1000個血漿蛋白，發(fā)現(xiàn)CXCL8和CXCL10是與年齡和性別相關(guān)的耐藥標(biāo)志物。高水平的這些中性粒細(xì)胞募集趨化因子與不良反應(yīng)和免疫抑制途徑相關(guān)。無應(yīng)答者表現(xiàn)出更高的中性粒細(xì)胞相關(guān)蛋白表達(dá)，如GRO、PLAUR和PILRA，這些蛋白與免疫逃避途徑（MAPK、NF-kB、JAK-STAT）有關(guān)，并富含支持細(xì)胞增殖和免疫抑制的蛋白，特別是在嘧啶和腺苷代謝方面。值得注意的是，聯(lián)合治療（ICI與化療）提高了應(yīng)答率，這表明針對這些免疫抑制和代謝譜可以幫助克服耐藥性[1]。
2
雜志名稱：Clin Transl Med
影響因子：7.9
文獻(xiàn)題目：Blood biomarkers associated to complete pathological response on NSCLC patients treated with neoadjuvant chemoimmunotherapy included in NADIM clinical trial
作者單位：耶羅-馬亞達(dá)本田門大學(xué)醫(yī)院
本實(shí)驗(yàn)所用產(chǎn)品：GSH-CAA-4000(同時檢測200個人類微量表達(dá)功能性細(xì)胞因子）
實(shí)驗(yàn)樣品：血漿
研究簡介：Laza-Briviesca等人發(fā)現(xiàn)了基于血液的細(xì)胞因子生物標(biāo)志物，可預(yù)測IIIA期NSCLC患者接受新輔助化療免疫治療的完全病理反應(yīng)（CPR）?；€分析顯示，CPR患者的神經(jīng)營養(yǎng)因子（NT-3, b-NGF）和VEGF-D水平較低，表明免疫環(huán)境的抑郁性較低。治療后，CPR患者表現(xiàn)出免疫激活標(biāo)志物（4-1BB、MCSF、PARC）增加，免疫抑制因子（Flt-3L、MPIF-1）水平降低，表明通過免疫重編程增強(qiáng)了抗腫瘤反應(yīng)。本研究提出細(xì)胞因子譜分析作為一種無創(chuàng)預(yù)測CPR的方法，指導(dǎo)非小細(xì)胞肺癌bb0的個性化治療策略
3
雜志名稱：Clin Transl Med
影響因子：5.9/Q1
文獻(xiàn)題目：TLR5 agonists enhance anti-tumor immunity and overcome resistance to immune checkpoint therapy
作者單位：韓國全南國立大學(xué)醫(yī)學(xué)院
本實(shí)驗(yàn)所用產(chǎn)品：AAH-BLM-1000（分析小鼠樣本中1000個細(xì)胞因子表達(dá)譜）
實(shí)驗(yàn)樣品：細(xì)胞上清
研究簡介：像三陰性乳腺癌和黑色素瘤這樣的侵襲性癌癥通常會抵抗治療。Gonzalez等人探索了將ICIs與TLR5激動劑CBLB502聯(lián)合使用，CBLB502是一種從細(xì)菌鞭毛蛋白中提取的化合物，通過TLR5受體激活免疫途徑，以增強(qiáng)耐藥癌癥的抗腫瘤免疫。利用抗體陣列和流式細(xì)胞術(shù)，他們分別分析了62和32種細(xì)胞因子，以捕獲免疫激活和抑制。關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)顯示，無應(yīng)答者的抑制性細(xì)胞因子（G-CSF、CXCL5）升高，而長期應(yīng)答者的IL-15、GM-CSF、IL-2、IL-13和IFN-γ升高，促進(jìn)NK和T細(xì)胞活化，同時降低IL-10。再次挑戰(zhàn)的幸存者顯示免疫記憶標(biāo)記（IL-15, CXCL9, IFN-γ），表明持久的反應(yīng)。該研究表明，ICI治療聯(lián)合TLR5激動劑可以將腫瘤環(huán)境從抑制轉(zhuǎn)變?yōu)榧せ?，通過聯(lián)合治療和生物標(biāo)志物驅(qū)動的監(jiān)測[7]為耐藥癌癥提供了一種靶向方法。
抗體陣列通過實(shí)現(xiàn)基于生物標(biāo)志物的個性化，顯示出在ICI治療中推進(jìn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的巨大潛力。通過識別關(guān)鍵的生物標(biāo)志物，抗體陣列有助于預(yù)測患者的反應(yīng)，結(jié)合臨床信息能夠根據(jù)個人情況定制治療方法。
細(xì)胞因子譜分析不僅有助于選擇適合ICI治療的候選藥物，還有助于實(shí)時監(jiān)測以改進(jìn)治療策略，包括重新評估初始無反應(yīng)者。
[1] Harel, M., et al. "Longitudinal Plasma Proteomic Profiling of Patients with Non-Small Cell Lung Cancer Undergoing Immune Checkpoint Blockade." Journal for ImmunoTherapy of Cancer, vol. 10, 2022, e004582.
[2] Wang, M., et al. "The Role of Cytokines in Predicting the Response and Adverse Events Related to Immune Checkpoint Inhibitors." Frontiers in Immunology, vol. 12, 2021, 670391.
[3] Sharma, P., et al. "The Next Decade of Immune Checkpoint Therapy." Cancer Discovery, vol. 11, no. 4, 2021, pp. 838–857.
[4] An, H.J., Chon, H.J., and Kim, C. "Peripheral Blood-Based Biomarkers for Immune Checkpoint Inhibitors." International Journal of Molecular Sciences, vol. 22, no. 17, 2021, 9414.
